崇祯年间统兵在宿松、庐州、六安一带同义军作战,升任总兵官。崇祯十年,同总兵牟文绶击溃罗汝才部下摇天动二十余万人。崇祯十五年,同凤阳总兵黄得功大败张献忠于潜山。
1644年李自成入北京,南京兵部尚书史可法欲立潞王朱常淓,刘良佐与凤阳总督马士英、总兵刘泽清、黄得功、高杰拥立福王朱由崧。南明时与黄得功、刘泽清、高杰同列为四镇,封广昌伯,专辖凤、寿,驻临淮,经理陈、杞一路。黄得功、刘泽清、高杰争驻扬州,高杰先至,大杀掠。刘泽清大掠淮上。临淮不接纳刘良佐,也被劫掠,史可法亲自进行调解,四镇才都听命南明朝廷。
高杰欲进军河南,收复中原,调刘良佐赴徐州作为声援。后诸军缺少粮饷,而清军准备南下,授命与黄得功进行扼守。
清顺治二年(1645),豫亲王多铎率军下江南,福王被擒,刘良佐以兵十万来降,随清军进攻丹阳、金坛、江阴。
闰六月下旬,良佐部兵数万包围江阴县城,屡攻不利,良佐亲作《劝民歌》,希望江阴投降,守将阎应元不从。八月廿一,清军集中红衣大炮轰击城,江阴失守。陈明遇巷战而死,阎应元自尽。良佐曾劝降黄得功,得功中箭骤逝,以功隶汉军镶黄旗。
顺治五年(1648)封二等子爵,随征南大将军谭泰剿叛镇金声桓、王得仁于江西,平之,授散秩大臣。顺治十八年(166)正月,授江南江安提督,加总管衔。后调任直隶,去总管衔,改左都督。
康熙五年(1666),因病休致。六年,卒;赐祭葬如例。
字号:明辅
出生地:山西大同左卫
主要成就:贰臣,拥立福王朱由崧登基
爵位:广昌伯