毛先舒生于明光宗泰昌元年（1620），自幼聪慧过人，6岁能辨四声，8岁能咏诗，10岁能作文，18岁就著刊《白榆堂诗》，才华深得名士陈子龙的赏识，并师事陈，后又随学者刘宗周讲学。明亡后，不求仕进，从事戏曲音韵学研究，戏曲家洪升少年时曾受业于他。后卒于清圣祖康熙二十七年（1688），年六十九岁。
有女毛媞。
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