庾怿年轻时就因豁达而被庾亮称许,成年后被西阳王司马羕辟命,但不就职。后东海王司马冲任长水校尉,选了庾怿为其功曹,后又先后任暨阳县令、中军将军司马冲的司马、散骑常侍、左卫将军等职。咸和三年(328年),苏峻叛军攻破建康,庾亮带着庾怿等人一同逃到寻阳投靠温峤,共组讨伐苏峻的义军。咸和四年(329年)苏峻之乱被平定后,庾怿因讨伐苏峻的功勋封广饶男,出任临川太守。
咸康四年(338年),时任征西将军的庾亮锐意北伐,于是表庾怿为辅国将军,假节,监梁、雍二州诸军事、梁州刺史,镇守魏兴。因着庾怿宽厚有人缘,故此获授此职,与庾亮所置于邾城的重兵及在荆州及江州的各兵镇互相呼应。不久更进监秦州氐羌诸军事。但及后庾怿所去派迎接将士家眷的牙门霍佐带着二百多人投奔后赵,庾亮于是上表贬其为建威将军,但坚持庾怿留职,认为以其声望和能力能令当地安定。庾亮后来以魏兴位置险远,命庾怿改屯半洲,并解任梁州刺史。
咸康五年(339年),后赵大举进攻以对庾亮的北伐部署作出反应,结果庾亮派重兵驻守的邾城被攻破,汉水流域多处亦被赵攻掠,庾亮北伐计划大受打击,上请自贬三级。朝廷下诏让庾亮复任征西将军,并迁庾怿为豫州刺史,进号西中郎将、假节,监宣城庐江历阳安丰四郡军事,镇守芜湖。
咸康八年(342年),庾怿送毒酒给江州刺史王允之,意图毒杀他。但王允之怀疑酒有毒,于是给一头狗喝了酒,最终该狗毒发身亡,于是密奏给晋成帝。晋成帝知道后大怒,说:“大舅已经乱了天下,小舅又要这样吗!”庾怿知道后就饮毒酒自尽,享年五十岁。朝廷追赠侍中、卫将军,谥号为简。
字号:叔预(叔豫)